Clive Staples (smeknamn "Jack") Lewis föddes som son till Flora Augusta Hamilton och Albert James Lewis i Belfast på Nordirland den 29 november år 1898. Fadern Albert var advokat och modern Flora hade en kandidatexamen i matematik. C.S. hade också en tre år äldre bror, Warren Hamilton Lewis. De växte upp i ett litterärt hem, där föräldrarnas omfattande bibliotek gav syskonen mycket glädje. Redan tidigt började Jack att läsa böcker, ett intresse ärvt av föräldrarna. Han visade vid ung ålder prov på stor förmåga att uttrycka sig väl i både tal och skrift.

När Jack var sju år gammal flyttade familjen till ett nytt stort hus utanför Dublin, ett hus som kallades "Little Lea". Jacks mor, Flora, dog i cancer när han bara var tio år gammal, den 23 augusti 1908. Efter moderns död skickades Jack och Warren till Wynyard School. Åren på Wynyard School beskriver han senare som onödiga, men att han lärde sig mycket om kristendom under tiden på skolan.

Mellan åren 1914–1916 studerade Jack filosofi och språk; latin, grekiska, franska, tyska och italienska. 1916 blev han tilldelad stipendium till universitetet i Oxford, där han påbörjade ytterligare studier.
Under första världskriget 1917 tog Jack värvning i Brittiska armén. Han fick uppdrag som officer i tredje bataljonen, Somerset Light Infantry, och kom till Somme Valley i Frankrike på sin 19:e födelsedag. Han blev sårad i slaget om Arras den 15 april 1918 och fick i december samma år frisedel.

I februarinumret av ”Reveille”, 1919, publicerades Jacks första verk, ”Död i strid”. 1924 började Jack arbeta som lärare i filosofi, engelska och litteratur på universitetet i Oxford. Först 29 år senare lämnade han skolan för en tjänst på Magdalene College i Cambridge.

Under ungdomsåren betraktade Lewis sig själv som ateist. Samtidigt hade han inom sig, sedan tidiga barndomsår, en längtan efter något som han inte riktigt kunde definiera. Lewis läste mycket teologisk litteratur av kristna tänkare och under flera år kämpade han med frågan om Guds existens. Till slut erkände han att Gud finns, att "Gud är Gud", men det tog ytterligare tid innan han kom fram till att det var kristendomen och den kristne Guden som var svaret på hans längtan.

I Oxford var flera av de intellektuella vänner han skaffade sig kristna, vilket fick honom att på nytt ta kristendomen på allvar. En av dessa kristna vänner var J. R. R. Tolkien, som senare skulle bli världsberömd med sin trilogi ”Sagan om ringen”. De båda var två av medlemmarna i sällskapet "The Inklings".

1936 kom den första boken i den science fiction-triologi Lewis själv beskrev som ”fantasy för vuxna”. “Utflykt från tyst planet” var först ut och i denna bok figurerade för första gången hjälten Edwin Ransom till vilken Lewis goda vän, J. R. R. Tolkien, påstås ha varit modell. ”Perelandra”, en alternativ version av "Paradise Lost" utspelad på Venus, följde 1943 och som avslutning på trilogin kom “Vredens tid” och året för detta var 1945.

1950 gick startskottet för Lewis största kommersiella succé – ”Häxan och lejonet” – den första av sju böcker om Narnia kom ut. Böckerna skrevs dock inte helt i läsordning, ”Min morbror trollkarlen” är den rättmätiga ”ettan” i serien.” 1951 följde ”Caspian, prins av Narnia” och 1952 kom ”Kung Caspian och skeppet Gryningen”. Samma år träffade han sin stora kärlek, Joy Davidman Gresham, för första gången.
1953 var det så dags för ”Silvertronen” och 1954 var året då ”Hästen och hans pojke” kom ut. 1954 var också året då C.S. Lewis höll sin sista föreläsning på Oxford College. 1955 kom ”Min morbror trollkarlen” ut och så gjorde också självbiografin ”Surprised by Joy: The shape of My Early Life”. 1956 kom den sista boken i serien om Narnia, ”Den sista striden”, och för denna bok fick han Carnegie-medaljen, ett av de finaste priserna inom barnlitteraturen. Den 23 april samma år gifte han sig med sin stora kärlek Joy i en borgerlig vigsel. Joy led av skelettcancer och 1957 gifte sig paret om igen – denna gång i en kyrklig ceremoni vid hennes sjukhusbädd. Joy tillfrisknade dock tillfälligt från sin cancer.
1958 blev Lewis utnämnd till hedersmedlem av Oxfords universitet. I juli 1960 dog Joy, i sviterna av skelettcancern. Tre år senare, samma dag som president Kennedy mördades och en vecka före sin 65-årsdag – den 22 november 1963 – dog C.S. Lewis i sviterna av diverse sjukdomar, däribland hjärtattack och njurproblem. Samma år som han avled blev Lewis utnämnd till hedersmedlem av Magdalene College i Cambridge.

C.S. Lewis grav finns på kyrkogården till Holy Trinity Church i stadsdelen Headington Quarry i Oxford.